Tre anni dopo gli eventi di UNCHARTED 3: Il tradimento di Drake, Nathan Drake si è lasciato alle spalle la ricerca di tesori. Tuttavia, il destino bussa presto alla sua porta quando il suo Sam riappare chiedendo aiuto per salvargli la vita, oltre a offrirgli di partecipare a un'avventura a cui Drake non può resistere. I due partono alla ricerca del tesoro perduto del capitano Henry Avery e alla ricerca di Libertalia, l'utopico rifugio dei pirati che si trova nel profondo delle foreste del Madagascar.